| 产品描述： | AT7519 是多种CDK抑制剂，作用于CDK1， 2， 4， 6和9时，IC50为10-210 nM，对CDK3作用效果稍弱，对CDK7几乎没有抑制活性。AT7519 也可抑制GSK3β的磷酸化。AT7519 可诱导凋亡。Phase 2 |
| 靶点： |
CDK9/CyclinT(Cell-free assay):<10 nM; CDK5/p35(Cell-free assay):13 nM; CDK2/CyclinA(Cell-free assay):47 nM; GSK-3β(Cell-free assay):89 nM; CDK4/CyclinD1(Cell-free assay):100 nM; CDK6/CyclinD3(Cell-free assay):170 nM; CDK1/CyclinB(Cell-free assay):210 nM; CDK3/CyclinE(Cell-free assay):360 nM;Apoptosis;GSK-3;CDK |
| 体外研究： |
AT7519是ATP竞争性CDK 抑制剂，作用于CDK1 时Ki值为38 nM。 AT7519作用于所有非CDK激酶（除了GSK3β，IC50=89 nM）没有抑制活性。AT7519作用于多种人类肿瘤细胞系，显示有效的抗增殖活性，IC50值从作用于MCF-7的40 nM到作用于 SW620 的940 nM ，与抑制CDK1和 CDK2一致。AT7519作用于多发性骨髓瘤(MM)细胞系48小时，诱导剂量依赖性毒性IC50值从 0.5到2 μM，最敏感细胞系为MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM) ，最抵抗细胞为MM.1R (>2 μM), 但是作用于外周血单个核细胞(PBMNC)不会诱导毒性。AT7519部分克服由 IL6 和IGF-1引起的增殖优势，且保护骨髓基质细胞 (BMSCs)。AT7519 诱导RNA pol II CTD 在serine 2 和serine 5 位点快速去磷酸化, 且作用于MM 细胞通过产生毒性而抑制部分转录 。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化而诱导 GSK-3β激活，也因为 AT7519诱导凋亡，但是不抑制转录 |
| 体内研究： |
AT7519 按9.1 mg/kg剂量作用于 HCT116 和HT29 结肠癌移植瘤模型，每天两次，引起早期和晚期肿瘤衰退。AT7519按 15 mg/kg 剂量作用于携带人类MM移植瘤的小鼠模型，抑制肿瘤生长，这和提高的caspase 3激活相关 |
| 细胞实验： |
Cell lines: MM.1S, MM.1R, RPMI8226, U266, RPMI8266, RPMI-Dox40, OPM1 细胞,原代 MM细胞和 PBMNCs Concentrations: 溶于DMSO，浓度为 10 mM, 终浓度为 0.25-4 μM Incubation Time: 24或48小时 Method: 37oC下不同浓度AT7519处理细胞24或48小时。通过测量MTT染料吸光度而测定细胞活性。通过测定摄入的3H胸腺嘧啶(3H-TdR)而测定DNA合成。使用Annexin V/PI染色测评凋亡。细胞是凋亡百分数是早期凋亡数(Annexin V-阳性细胞 )和晚期凋亡数 (Annexin V-阳性和PI-阳性细胞)总和 |
| 动物实验： |
Animal Models: 皮下注射MM.1S细胞的雄性SCID小鼠 Dosages: 15 mg/kg/day Administration: 腹腔注射 |
| 参考文献： |
1. Squires MS, et al. Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines. Mol Cancer Ther, 2009, 8(2), 324-332. 2. Santo L, et al. AT7519, A novel small molecule multi-cyclin-dependent kinase inhibitor, induces apoptosis in multiple myeloma via GSK-3beta activation and RNA polymerase II inhibition. Oncogene, 2010, 29(16), 2325-2336. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO |
| 保存条件： |
-20℃ |
| 配置溶液浓度参考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.616 ml |
13.081 ml |
26.162 ml |
| 5 mM |
0.523 ml |
2.616 ml |
5.232 ml |
| 10 mM |
0.262 ml |
1.308 ml |
2.616 ml |
| 50 mM |
0.052 ml |
0.262 ml |
0.523 ml |
|
| 注意： |
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