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• 产品描述： PF-5274857是一种有效的，选择性Smoothened(Smo)拮抗剂，抑制Hedgehog (Hh)信号通路，IC50和Ki分别为5.8 nM和4.6 nM，可以穿透血脑屏障

• 靶点： Smoothened:4.6 nM(Ki) Smoothened:5.8 nM;Smo

• 体外研究：
  PF-5274857的Ki为4.6 nM. PF-5274857可以完全抑制 Shh诱导的Hh通路活性，通过在MEF细胞中测量Smo下游基因 Gli1 的转录活性可知IC50为2.7nM。PF-5274857可以结合 Smo，IC50 为 5.8 nM. PF-5274857对μ-阿片受体可以微弱抑制，在随后的一项功能分析中测得解离常数为36μM

• 体内研究：
  PF-5274857具有明显的肿瘤生长抑制作用，这用抑制具有剂量依赖特性并能在高剂量(≥10 mg/kg)治疗6天后诱导肿瘤退化。在肿瘤组织中PF-5274857不同程度地下调Gli1, Gli2, Ptch1和 Ptch2基因的表达水平，用药后6到12小时达到最好效果，然而PF-5274857 对Smo表达水平没有影响。在皮肤组织中，PF-5274857在相似的时间进程中下调Gli1和Gli2表达。在Ptch+/−p53+/−髓母细胞瘤同种异体移植小鼠模型中得到的PF-5274857对肿瘤Gli1 mRNA生产率抑制的IC50为 8.9 nM ，相当于血浆中药物在这一浓度下处理6天后肿瘤生长抑制达到119%。在Ptch+/−p53−/− 髓母细胞瘤同种异体移植小鼠模型中IC50值预计为 3.5 nM, 与Ptch+/−p53+/−模型结果一致

• 细胞实验： Cell lines: Gli-Luc/MEF 细胞 Concentrations: 50 pM- 3 μM Incubation Time: 48 小时 Method: Gli-Luc/MEF细胞培养在含有10%热失活FBS, 2mM l-glutamine和0.55 mM β-mercaptoethanol 的DMEM培养基中直到90%细胞密度。第一天, 胰酶消化后的细胞按每孔7,500个接种在白色384孔板中，每孔加入20 μL含有1% 热失活FBS和1 mM 丙酮酸钠的OptiMEM 培养基。平板在37°C和5% CO2环境中培养过夜。第2天, 加入3 μM到50pM的PF-5274857 ，按照3倍连续稀释，然后加入重组鼠源Sonic Hedgehog，终浓度2μg/mL。在37°C，5% CO2条件下细胞与PF-5274857和Shh孵育48小时。第四天利用Bright-Glo 荧光素酶分析系统进行荧光素酶分析。简言之, 每孔培养基中加入25 μL Bright-Glo荧光素酶试剂。室温孵育5分钟然后酶标仪检测数据然后计算PF-5274857的IC50值

• 动物实验： Animal Models: 携带原发性Ptch+/−p53+/−或Ptch+/−p53−/−髓母细胞瘤肿瘤的 SCID-beige 小鼠 Dosages: 0 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg和30 mg/kg Administration: 口服

• 参考文献：
  1. Rohner A, et al. Effective targeting of Hedgehog signaling in a medulloblastoma model with PF-5274857, a potent and selective Smoothened antagonist that penetrates the blood-brain barrier. Mol Cancer Ther. 2012, 11(1), 57-65.

• 溶解性： Soluble  in  DMSO、H2O

• 保存条件： -20℃

• 配置溶液浓度参考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	2.289 ml	11.443 ml	22.885 ml
  5 mM	0.458 ml	2.289 ml	4.577 ml
  10 mM	0.229 ml	1.144 ml	2.289 ml
  50 mM	0.046 ml	0.229 ml	0.458 ml

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质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子摩尔量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *