| 产品描述： | PIM447 (LGH447)是一种新型的、泛PIM激酶抑制剂，对PIM1、PIM2、PIM3的Ki值分别为6 pM、18 pM、9 pM。它还能抑制 GSK3β, PKN1和PKCτ，但抑制效力较小，IC50在1-5 μM范围间。 PIM447 可诱导凋亡 |
| 靶点： |
Pim1(Cell-free assay):6 pM(Ki); Pim3(Cell-free assay):9 pM(Ki); Pim2(Cell-free assay):18 pM(Ki);Others |
| 体外研究： |
通过对68种不同蛋白激酶（包括PIM2）以及9种脂质激酶的生化检测发现，PIM447具有高特异性，在其中，只有PIM2能被PIM447显著地抑制，IC50<0.003 μM。PIM447还能抑制GSK3β, PKN1和PKCτ，但作用效力弱，IC50在1-5 μM之间。而对其他所检测的激酶的IC50值大于9 μM。在接下的细胞实验中，当PIM447的浓度高达20 μM时，其对GSK3β没有活性。PIM447对骨髓瘤细胞来说具有细胞毒性，能够破坏其细胞周期并诱引起Bad(Ser112)和c-Myc水平的减低，从而诱导凋亡、抑制mTORC1通路。PIM447在体外还能够抑制破骨细胞的形成和再吸收、下调参与这些过程的关键分子、破坏F-actin环、增强成骨细胞活性及矿化 |
| 体内研究： |
在各个物种中，PIM447的清除率都比较低，在小鼠、大鼠和犬类中，其清除率分别为20, 28和8 mL/min/kg。分布容积大，在小鼠、大鼠和犬类中Vss分别为5.3、6.4、3.6 L/kg。PIM447还具有高的口服生物利用度，在小鼠、大鼠和犬类中分别为84%、70%和71%。在人体血浆中，PIM447很稳定，给药后3小时还存有90%，血浆蛋白结合率为95%。PIM447在体内具有调节靶标（pS6RP）作用，在KG-1 AML小鼠移植瘤模型中具有单药抗肿瘤活性，其类药性属性使其非常适合用于开发。在散播性人类骨髓瘤小鼠模型中，PIM447能够显著地减少肿瘤负荷、阻止肿瘤相关的骨质疏松 |
| 细胞实验： |
Cell lines: KG-1细胞 Concentrations: 0.05, 0.5 和 5 μM Incubation Time: 2 h Method: 用一定浓度的PIM447处理KG-1细胞2小时后，将细胞置于RIPA buffer中进行裂解。用BCA法检测蛋白质浓度，将50 μg溶解产物用SDS-PAGE法进行分离、电泳。然后将蛋白转移至0.2 μm硝酸纤维膜（转膜），WB检测pS6RP/总S6RP的表达量。 |
| 动物实验： |
Animal Models: KG-1 AML xenograft mouse model Dosages: 30 或 100 mg/kg Administration: 口服 |
| 参考文献： |
1. Burger MT, et al. Identification of N-(4-((1R,3S,5S)-3-Amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide (PIM447), a Potent and Selective Proviral Insertion Site of Moloney Murine Leukemia (PIM) 1, 2, and 3 Kinase Inhibitor in Clinical Trials for Hematological Malignancies. J Med Chem. 2015, 58(21):8373-86. 2. Paíno T, et al. The Novel Pan-PIM Kinase Inhibitor, PIM447, Displays Dual Antimyeloma and Bone-Protective Effects, and Potently Synergizes with Current Standards of Care. Clin Cancer Res. 2017, 23(1):225-238. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存条件： |
-20℃ |
| 配置溶液浓度参考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.27 ml |
11.352 ml |
22.703 ml |
| 5 mM |
0.454 ml |
2.27 ml |
4.541 ml |
| 10 mM |
0.227 ml |
1.135 ml |
2.27 ml |
| 50 mM |
0.045 ml |
0.227 ml |
0.454 ml |
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| 注意： |
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