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• 产品描述： CFI-400945是一种具有口服活性的、有效的、选择性的PLK4抑制剂，Ki值为0.26 nM。

• 靶点： PLK4(Cell-free assay):2.8 nM; TrkA(Cell-free assay):6 nM; TrkB(Cell-free assay):9 nM; Tie-2(Cell-free assay):22 nM; Aurora B(Cell-free assay):98 nM;Aurora A:140 nM;PLK

• 体外研究：
  CFI-400945是有效的、具有口服活性的抗肿瘤试剂，IC50和Ki分别为2.8 nM和0.26 nM。在CFI-400945的浓度为50 μM时，对PLKs 1-3没有显著的抑制作用。CFI-400945可以显著减弱乳腺癌细胞系以及其他肿瘤细胞系的生长。CFI-400945在细胞中选择性地抑制PLK4，但对其他激酶如AURKB、TRKB、TRKA及Tie2/TEK等（在290种激酶中，只对其中10种激酶具有超过50%的抑制作用）也具有一定活性。CFI-400945所引起的胞质分裂失败和多倍化说明，在癌细胞系中细胞死亡可能部分通过对AURKB的抑制而实现。CFI-400945对PLKs 1-3没有显著抑制作用，IC50s > 50 μM。[2]。经CFI-400945处理过的癌细胞将出现中心粒复制调节异常、有丝分裂缺陷以及细胞死亡

• 体内研究：
  CFI-400945在乳腺癌移植瘤模型中耐受良好，特别是在具有肿瘤抑制子PTEN缺陷的物种中。在结肠癌小鼠模型中，进行CFI-400945的间歇性口服给药后，能有效地抑制HCT116肿瘤的生长。在口服后，CFI-400945能快速地被吸收，在血浆中达到的最大浓度为0.25-11.68 μg/mL（给药浓度3.75-104 mg/kg）。CFI-400945可抑制很多类型的肿瘤的生长，可能在晚期肿瘤的临床治疗中发挥有效作用。小鼠口服有效剂量的CFI-400945后，CFI-400945在血浆中的水平持久，能在24小时内保持在其EC50（细胞中抑制PLK4自我磷酸化的半最大抑制的浓度）和GI50水平之上。此外，CFI-400945的抗肿瘤活性具有浓度依赖性

• 细胞实验： Cell lines: MDA-MB-468, MCF-7, HCC1954, MDA-MB-231, SKBr-3, Cal-51, 和 BT-20 乳腺癌细胞 Concentrations: 10 nM-50 μM Incubation Time: 5 d Method: 将MDA-MB-468, MCF-7, HCC1954, MDA-MB-231, SKBr-3, Cal-51,和 BT-20乳腺癌细胞分别以3000, 4000, 4000, 2500, 4000, 3000, 6000/80 μL的密度接种于96孔板，在37℃、5% CO2的条件下培养24小时。将化合物用100% DMSO配制为浓度为10 mM的储存液，然后用DMEM细胞培养基（含10% FBS）进行稀释，稀释至50 nM-250 μM。然后吸取每组浓度的一部分加入到80μL的接种细胞中，化合物终浓度为10 nM-50 μM。孵育5天后，小心地移除培养基，并每孔加入50 μL预冷的10%TCA，对细胞进行原位固定，在4℃下孵育30分钟。然后用水冲洗5次，空气干燥5分钟。再每孔加入50 μL 0.4% (w/v)SRB溶液（配制于1% (v/v) acetic acid），室温孵育30分钟。然后用1% acetic acid洗涤4此，移除未结合的SRB，空气干燥5分钟。将SRB溶解于100 μL 10 mM Tris（pH 10.5）/孔，在570 nm处测得吸收光值

• 动物实验： Animal Models: Adult female athymic CD1 nude mice Dosages: 10 mg/kg Administration: 口服填喂法

• 参考文献：
  1. Sampson PB, et al. The discovery of Polo-like kinase 4 inhibitors: identification of (1R,2S).2-(3-((E).4-(((cis).2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl). 1H.indazol-6-yl)-5'-methoxyspiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one (CFI-400945) as a potent, orally active antitumor agent. J Med Chem. 2015, 58(1):147-69. 2. Yu B, et al. Drug discovery using spirooxindole cores: Success and Challenges [corrected]. Eur J Med Chem. 2015, 95:35-40. 3. Mason JM, et al. Functional characterization of CFI-400945, a Polo-like kinase 4 inhibitor, as a potential anticancer agent. Cancer Cell. 2014, 26(2):163-76.

• 溶解性： Soluble  in  DMSO、Ethanol

• 保存条件： -20℃

• 配置溶液浓度参考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	1.87 ml	9.352 ml	18.704 ml
  5 mM	0.374 ml	1.87 ml	3.741 ml
  10 mM	0.187 ml	0.935 ml	1.87 ml
  50 mM	0.037 ml	0.187 ml	0.374 ml

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质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子摩尔量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *