| 产品描述： | Nazartinib (EGF816, NVS-816)是共价的、不可逆的、对突变型EGFR具有选择性的抑制剂，对突变型EGFR(L858R, ex19del)和T790M具有纳摩尔级别的抑制作用，相对于野生型EGFR，其对突变型EGFR更具特异性 |
| 靶点： |
mutant EGFR:0.031 μM(Ki);EGFR |
| 体外研究： |
EGF816是一种新型的、共价的、对突变型EGFR具有选择性的EGFR抑制剂，对致瘤性（L858R和ex19del）和T790M耐受性突变具有等效活性，其选择性比对野生型EGFR高。EGF816在体外有效地抑制常见的EGFR突变体，如L858R, Ex19del和T790M。用三种细胞系：H3255, HCC827和H1975（分别含L858R, Ex19del和L858R/T790M突变）来检测EGF816对EGFR突变株的细胞活性。细胞经EGF816孵育3小时后，对H3255, HCC827和H1975细胞中的pEGFR水平具有有效抑制作用，EC50分别为5, 1 和 3 nmol/L。细胞实验也证明，相较于野生型EGF816，EGF816对突变型EGFR更具有选择性 |
| 体内研究： |
EGF816在体内实验中耐受良好，在小鼠中具有有利的物理化学性质和口服生物利用度。在啮齿类动物中，EGF816具有中等分布容量，清除率偏低(在大鼠和小鼠的肝脏血流中分别为30%和35%)。而在犬类中，EGF816具有高的清除率和高分布容量。EGF816在exon 20 insertion（EGFR）的小鼠模型中，具有抗肿瘤活性。在高于有效剂量的浓度下，EGF816对野生型EGFR的抑制作用甚微，并耐受良好。单药处理时，EGF816可持续地抑制EGFR磷酸化，与EGFR发生不可逆结合。EGF816在人类中的半衰期比在小鼠中半衰期长，目前正处于临床I/Ⅱ期试验 |
| 细胞实验： |
Cell lines: H1975, H3255, HCC827, A431 和 HaCaT细胞 Concentrations: -- Incubation Time: 3 h Method: 将H1975, H3255, HCC827, A431和HaCaT细胞培养在含抗生素和10% FBS的RPMI培养基中，置于37℃、5% CO2的培养箱中。培养过夜后，将稀释好的化合物加入到细胞培养基中，孵育3天。然后用10 ng/ml的EGF刺激HaCaT细胞5分钟（对于A431细胞来说，EGF的浓度为50 ng/ml）。用含1% Triton X-100、蛋白酶抑制剂、磷酸酶抑制剂的buffer来溶解细胞。进行ELISA分析 |
| 动物实验： |
Animal Models: balb/c小鼠、Wistar雄性大鼠 Dosages: 50 mg/kg Administration: 口服 |
| 参考文献： |
1. Gérald Lelais, et al. Discovery of (R,E)-N-(7-Chloro-1-(1-[4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (EGF816), a Novel, Potent, and WT Sparing Covalent Inhibitor of Oncogenic (L858R, ex19del) and Resistant (T790M) EGFR Mutants for the Treatment of EGFR Mutant Non-Small-Cell Lung Cancers. J Med Chem. 2016, 59(14), pp 6671-6689. 2. Jia Y, et al. EGF816 Exerts Anticancer Effects in Non-Small Cell Lung Cancer by Irreversibly and Selectively Targeting Primary and Acquired Activating Mutations in the EGF Receptor. Cancer Res. 2016, 76(6):1591-602. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存条件： |
-20℃ |
| 配置溶液浓度参考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.02 ml |
10.101 ml |
20.201 ml |
| 5 mM |
0.404 ml |
2.02 ml |
4.04 ml |
| 10 mM |
0.202 ml |
1.01 ml |
2.02 ml |
| 50 mM |
0.04 ml |
0.202 ml |
0.404 ml |
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| 注意： |
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