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• 产品描述： Bimiralisib (PQR309)是一种新型的、可渗透入大脑的PI3K/mTOR双重抑制剂，在体内外具有抗淋巴瘤活性。相对于其他PI3K相关性脂质激酶、蛋白激酶和非相关性靶点，它对PI3K/mTOR具有较高选择性

• 靶点： PI3Kα(Cell-free assay):1.5 nM(Kd); PI3Kβ(Cell-free assay):11 nM(Kd); mTOR(Cell-free assay):12 nM(Kd); PI3Kγ(Cell-free assay):25 nM(Kd); PI3Kδ(Cell-free assay):25 nM(Kd);Others; PI3K; S6Kinase; mTOR

• 体外研究：
  在绝大多数所检测的淋巴瘤细胞系中，PQR309具有有效活性，平均IC50为233 nM（95% CI, 174-324 nmol/L）。其对细胞增殖的阻滞主要是由于细胞周期阻滞，将细胞阻滞在G1期，而非通过细胞凋亡途径。PQR309在B细胞淋巴瘤细胞（如DLBCL、MCL、CLL和SMZL）中比在T细胞衍生的ALCL中活性更高。在淋巴瘤细胞系中，PQR309抑制了PI3K/mTOR信号。无论是单药给药还是和其他药物组合给药，PQR309在体内外都具有抗淋巴瘤活性

• 体内研究：
  在小鼠、大鼠和狗中，PQR309具有口服生物活性、可以穿过血脑屏障并具有良好的药代动力学参数。当暴露于大鼠、狗和人类肝微粒体中，PQR309仅具有极少的清除率。而在小鼠肝微粒体中PQR309更新快，在30分钟内，40%的化合物被清除。在雌性小鼠中，PQR309的血浆浓度依赖于药物给药途径：口服给药途径的药物半衰期约13-36分钟，静脉注射途径的药物半衰期为9-10分钟。PQR309具有良好的口服生物利用度（>50%）。给雄性小猎犬口服10 mg/kg的药物，在给药后60-90分钟达到血药浓度峰值（Cmax）583 ng/ml，半衰期大于7小时，在24小时后血药浓度约为150 ng/ml。PQR309在雄性小猎犬中口服生物利用度为23%。在三种动物模型（Sprague-Dawley大鼠、CD-1小鼠和猎犬Beagle dog），PQR309都能被很快吸收，有良好的口服生物利用度。PQR309在PC3前列腺癌细胞和大鼠PC3移植瘤模型中都具有抗肿瘤增殖活性

• 细胞实验： Cell lines: 淋巴瘤细胞系 Concentrations: 500 nmol/L Incubation Time: 72 h Method: --

• 动物实验： Animal Models: female CD-1 mice, female Sprague-Dawley rats, and male Beagle dogs Dosages: 5 mg/kg (i.v)或10 mg/kg (oral) Administration: 静脉注射或口服

• 参考文献：
  1. Tarantelli C, et al. PQR309 Is a Novel Dual PI3K/mTOR Inhibitor with Preclinical Antitumor Activity in Lymphomas as a Single Agent and in Combination Therapy. Clin Cancer Res. 2018, 24(1):120-129. 2. Beaufils F, et al. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology. J Med Chem. 2017, 60(17):7524-7538.

• 溶解性： soluble  in  DMSO

• 保存条件： -20℃

• 配置溶液浓度参考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	2.431 ml	12.154 ml	24.308 ml
  5 mM	0.486 ml	2.431 ml	4.862 ml
  10 mM	0.243 ml	1.215 ml	2.431 ml
  50 mM	0.049 ml	0.243 ml	0.486 ml

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质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子摩尔量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *