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• 产品描述： Brilanestrant (GDC-0810, ARN-81) 是一种有效的ER-α结合剂（ER-α, IC50 = 6.1 nM; ER-β, IC50 = 8.8 nM），是其转录拮抗剂，而非激活作用。对ER-α的降解和MCF-7细胞活性具有有效抑制作用，EC50和IC50分别为0.7 nM和2.5 nM。相对于其他核激素受体，它具有良好的选择性

• 靶点： ERα(Cell-free):6.1 nM; ERβ(Cell-free):8.8 nM;EstrogenReceptor/ERR; Estrogen/progestogenReceptor

• 体外研究：
  在无细胞放射性配体竞争结合的实验总，GDC-0810以低纳摩尔级的亲和力与ERα和ERβ结合[2]。GDC-0810对CYP1A2, CYP2D6或CYP3A4具有微弱的抑制作用（IC50>20 μM），对CYP2C9和CYP2C19具有适度的抑制作用，IC50分别为2.2和3.3 μM。其对CYP2C8具有有效的抑制作用，IC50小于0.1 μM。GDC-0810对其他核激素受体的微弱作用说明其选择性良好。对盐皮质激素、黄体酮-A和糖皮质激素受体的转录报告分析中，GDC-0810对它们的活性甚微，IC50大于1 μM。在结合实验中，GDC-0810对雄激素受体和糖皮质激素受体具有很少的活性，IC50分别为大于4 μM和0.99 μM。由GDC-0810介导的ERα减少（消耗）依赖于26S蛋白酶体。GDC-0810可在体内外拮抗ERα配体结合区域突变体，在无细胞E2竞争性结合的实验中检测其对ER.WT、ER.Y537S和ER.D538G配体结合域的结合发现，GDC-0810能有效地从配体结合区域置换出E2，尽管对突变体的IC50会有轻微上升(WT: 2.6 nM vs. ER.Y537S: 5.5 nM 和 ER.D538G: 5.4 nM)。GDC-0810可与PGC1α的协同激活分子竞争，使其从突变的配体结合域解离出来，说明GDC-0810能够使突变型ER发生构象变化，从‘活性’构象转变为‘非活性’构象，虽然在生化活性上相较于对野生型ER降低了5-7倍

• 体内研究：
  对GDC-0810的药代动力学研究发现，GDC-0810在各物种中属于低清除分子，生物利用度良好，为40%-60%范围间。作为亲脂性的羧酸，它能与血浆蛋白高度结合（>99.5%），具有低至中等的分布容积（Vss = 0.2−2.0 L/kg）。GDC-0810在各物种间具有良好的生物利用度，在对tamoxifen敏感和tamoxifen抗性的乳腺癌移植瘤模型中，发挥强有效的活性作用。在体内外子宫模型中，GDC-0810具有温和的雌激素活性

• 细胞实验： Cell lines: MCF-7细胞Concentrations: --Incubation Time: 4 hMethod:将MCF-7细胞胰蛋白酶化，用不含酚红、含5% charcoal dextran stripped FBS、20 mM HEPES和NEAA的RPMI培养基冲洗两次，然后以200000细胞/mL的密度培养在此培养基中。然后将16 μL细胞悬浮液（含3200细胞）加入到包被有多聚赖氨酸的384孔板中，细胞在37℃下孵育4天，让细胞充分贴壁粘附和生长。在第4天的时候，将逐级稀释好的化合物加入到细胞培养基中，终浓度范围为10−5 M - 5.12 × 10−12 M 或 10−6 M - 5.12 × 10−13 M。加入化合物孵育4小时后，加入16 μL 30% 福尔马林到32 μL细胞和化合物共孵育液中（福尔马林终浓度为10%），固定20分钟。然后用含0.1% Tween的PBS洗涤细胞两次，用0.1% Triton (50 μL/well)的PBS进行细胞通透处理15分钟。倒掉含0.1% triton的PBS。然后对细胞进行后续洗涤：每孔加入50 μL LI-COR blocking buffer，3000 rpm旋转离心，倒掉blocking buffer。再次加入50 μL LI-COR blocking buffer，4℃过夜。倒出blocking buffer，用SP1 anti-ER兔单抗（1:1000）对细胞进行孵育，4℃过夜。用含0.1% Tween 的PBS进行洗涤，以移除未结合的SP1抗体。然后用LI-COR goat antirabbit IRDyeTM 800CW (1:1000)和 DRAQ5 DNA dye对细胞在室温下进行孵育，60-90分钟。然后用0.1%Tween-20/PBS冲洗细胞三次，在LI-COR Odyssey infrared imaging system下进行观察

• 动物实验： Animal Models: tamoxifen敏感型MCF7异种移植瘤模型 Dosages: 30 和 100 mg/kg Administration: p.o.

• 参考文献：
  1. Lai A, et al. Identification of GDC-0810 (ARN-810), an Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) that Demonstrates Robust Activity in Tamoxifen-Resistant Breast Cancer Xenografts. J Med Chem. 2015, 58(12):4888-904. 2. Joseph JD, et al. The selective estrogen receptor downregulator GDC-0810 is efficacious in diverse models of ER+ breast cancer. Elife. 2016 , 5, pii: e15828.

• 溶解性： Soluble  in  DMSO、Ethanol

• 保存条件： -20℃

• 配置溶液浓度参考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	2.238 ml	11.188 ml	22.376 ml
  5 mM	0.448 ml	2.238 ml	4.475 ml
  10 mM	0.224 ml	1.119 ml	2.238 ml
  50 mM	0.045 ml	0.224 ml	0.448 ml

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质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子摩尔量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *