| 产品描述： | RAF709是有效的B/C RAF抑制剂，对C-RAF和B-RAF的IC50值分别为0.4 nM和1.5 nM。它具有高选择性，在浓度为1 μM时，对BRAF, BRAFV600E 和 CRAF的靶向结合率大于99%，而对DDR1、DDR2、FRK和FDGFRβ的脱靶效应非常少 |
| 靶点： |
C-Raf(Cell-free assay):0.4 nM; BRAF(V600E)(Cell-free assay):1 nM; B-Raf(Cell-free assay):1.5 nM;Raf |
| 体外研究： |
应用快速稀释法检测RAF709的解离速率常数，其离解动力学过程缓慢，T1/2 > 6.5 h。在Calu-6细胞中，检测pMEK和MEK对RAF709的剂量反应，其EC50分别为0.02和0.1 μM，RAF709抑制其细胞增殖的EC50为0.95 μM。RAF709可稳定BRAF−CRAF二聚体，EC50为0.8 μM。RAF709具有高选择性，在所检测的456种激酶中，1 μM RAF709的靶向效应大于99%（BRAF, BRAFV600E和CRAF）。RAF709对RAF寡聚物和二聚体具有相等的活性作用。在体外生化检测中，RAF709对BRAF, BRAFV600E和CRAF具有有效的抑制活性，IC50值在0.3-1.5 nM间，在HCT116细胞中，诱导和稳定B/CRAF异源二聚化，但抑制了MEK和ERK磷酸化，抑制RAF二聚体活性。RAF709选择性地抑制了癌基因信号和携有BRAF, NRAS或KRAS突变的肿瘤细胞的增殖 |
| 体内研究： |
在携有KRAS突变的移植瘤模型中，RAF709耐受性良好。在不同物种的血浆中37℃孵育3小时，RAF709具有一定的血浆稳定性（在大鼠、小鼠、狗和人类血浆中分别剩余85%、82%、95%和101%）。在各个不同的物种中，血浆蛋白结合率为98%。在药代动力学实验中，RAF709在小鼠和狗中具有中等清除率（分别为35 mL/min/kg和14 mL/min/kg），在大鼠中具有高清除率（50 mL/min/kg）。在小鼠、狗和大鼠中Cmax分别为1 μM、0.5 μM和0.5 μM；在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分别为68%、24%和48%。在Calu-6移植瘤小鼠模型中，RAF709的处理将发挥其剂量依赖性的抗肿瘤活性 |
| 细胞实验： |
Cell lines: HCT116细胞 Concentrations: 0.1, 1, 10 μM Incubation Time: 1小时 Method: 用一定浓度的DMSO或RAF709对HCT116细胞进行处理，处理1小时。通过免疫沉淀BRAF或CRAF检测BRAF/CRAF的二聚化，然后WB分析BRAF和CRAF的表达。细胞溶解产物中的pMER和pERK也通过WB分析检测 |
| 动物实验： |
Animal Models: Calu-6 model (tumor bearing mice) Dosages: 10, 30 或 200 mg/kg. Administration: 口服途径 |
| 参考文献： |
1. Nishiguchi GA, et al. Design and Discovery of N-(2-Methyl-5'-morpholino-6'-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide (RAF709): A Potent, Selective, and Efficacious RAF Inhibitor Targeting RAS Mutant Cancers. J Med Chem. 2017, 60(12):4869-4881. 2. Shao W, et al. Antitumor Properties of RAF709, a Highly Selective and Potent Inhibitor of RAF Kinase Dimers, in Tumors Driven by Mutant RAS or BRAF. Cancer Res. 2018, 78(6):1537-1548. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存条件： |
-20℃ |
| 配置溶液浓度参考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
1.843 ml |
9.216 ml |
18.431 ml |
| 5 mM |
0.369 ml |
1.843 ml |
3.686 ml |
| 10 mM |
0.184 ml |
0.922 ml |
1.843 ml |
| 50 mM |
0.037 ml |
0.184 ml |
0.369 ml |
|
| 注意： |
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