• 产品描述： AT7519 是多种CDK抑制剂，作用于CDK1， 2， 4， 6和9时，IC50为10-210 nM，对CDK3作用效果稍弱，对CDK7几乎没有抑制活性。AT7519 也可抑制GSK3β的磷酸化。AT7519 可诱导凋亡。Phase 2

• 靶点： CDK9/CyclinT(Cell-free assay):<10 nM; CDK5/p35(Cell-free assay):13 nM; CDK2/CyclinA(Cell-free assay):47 nM; GSK-3β(Cell-free assay):89 nM; CDK4/CyclinD1(Cell-free assay):100 nM; CDK6/CyclinD3(Cell-free assay):170 nM; CDK1/CyclinB(Cell-free assay):210 nM; CDK3/CyclinE(Cell-free assay):360 nM

• 体外研究： AT7519是ATP竞争性CDK 抑制剂，作用于CDK1 时Ki值为38 nM。 AT7519作用于所有非CDK激酶（除了GSK3β，IC50=89 nM）没有抑制活性。AT7519作用于多种人类肿瘤细胞系，显示有效的抗增殖活性，IC50值从作用于MCF-7的40 nM到作用于 SW620 的940 nM ，与抑制CDK1和 CDK2一致。AT7519作用于多发性骨髓瘤(MM)细胞系48小时，诱导剂量依赖性毒性IC50值从 0.5到2 μM，最敏感细胞系为MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM) ，最抵抗细胞为MM.1R (>2 μM), 但是作用于外周血单个核细胞(PBMNC)不会诱导毒性。AT7519部分克服由 IL6 和IGF-1引起的增殖优势，且保护骨髓基质细胞 (BMSCs)。AT7519 诱导RNA pol II CTD 在serine 2 和serine 5 位点快速去磷酸化, 且作用于MM 细胞通过产生毒性而抑制部分转录 。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化而诱导 GSK-3β激活，也因为 AT7519诱导凋亡，但是不抑制转录

• 体内研究： AT7519 按9.1 mg/kg剂量作用于 HCT116 和HT29 结肠癌移植瘤模型，每天两次，引起早期和晚期肿瘤衰退。AT7519按 15 mg/kg 剂量作用于携带人类MM移植瘤的小鼠模型，抑制肿瘤生长，这和提高的caspase 3激活相关

• 细胞实验： Cell lines: MM.1S, MM.1R, RPMI8226, U266, RPMI8266, RPMI-Dox40, OPM1 细胞,原代 MM细胞和 PBMNCs Concentrations: 溶于DMSO，浓度为 10 mM, 终浓度为 0.25-4 μM Incubation Time: 24或48小时 Method: 37oC下不同浓度AT7519处理细胞24或48小时。通过测量MTT染料吸光度而测定细胞活性。通过测定摄入的3H胸腺嘧啶(3H-TdR)而测定DNA合成。使用Annexin V/PI染色测评凋亡。细胞是凋亡百分数是早期凋亡数(Annexin V-阳性细胞 )和晚期凋亡数 (Annexin V-阳性和PI-阳性细胞)总和

• 动物实验： Animal Models: 皮下注射MM.1S细胞的雄性SCID小鼠 Dosages: 15 mg/kg/day Administration: 腹腔注射

• 参考文献：
  1. Squires MS, et al. Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines. Mol Cancer Ther, 2009, 8(2), 324-332. 2. Santo L, et al. AT7519, A novel small molecule multi-cyclin-dependent kinase inhibitor, induces apoptosis in multiple myeloma via GSK-3beta activation and RNA polymerase II inhibition. Oncogene, 2010, 29(16), 2325-2336.

• 溶解性： Soluble  in  DMSO

• 保存条件： -20℃

• 配置溶液浓度参考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	2.616 ml	13.081 ml	26.162 ml
  5 mM	0.523 ml	2.616 ml	5.232 ml
  10 mM	0.262 ml	1.308 ml	2.616 ml
  50 mM	0.052 ml	0.262 ml	0.523 ml

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质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *