S81290 |
CFI-400945 (free base) |
源叶(MedMol) | ≥97% |
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- 产品描述: CFI-400945是一种具有口服活性的、有效的、选择性的PLK4抑制剂,Ki值为0.26 nM。
- 靶点: PLK4(Cell-free assay):2.8 nM; TrkA(Cell-free assay):6 nM; TrkB(Cell-free assay):9 nM; Tie-2(Cell-free assay):22 nM; Aurora B(Cell-free assay):98 nM;Aurora A:140 nM;PLK
- 体外研究:
CFI-400945是有效的、具有口服活性的抗肿瘤试剂,IC50和Ki分别为2.8 nM和0.26 nM。在CFI-400945的浓度为50 μM时,对PLKs 1-3没有显著的抑制作用。CFI-400945可以显著减弱乳腺癌细胞系以及其他肿瘤细胞系的生长。CFI-400945在细胞中选择性地抑制PLK4,但对其他激酶如AURKB、TRKB、TRKA及Tie2/TEK等(在290种激酶中,只对其中10种激酶具有超过50%的抑制作用)也具有一定活性。CFI-400945所引起的胞质分裂失败和多倍化说明,在癌细胞系中细胞死亡可能部分通过对AURKB的抑制而实现。CFI-400945对PLKs 1-3没有显著抑制作用,IC50s > 50 μM。[2]。经CFI-400945处理过的癌细胞将出现中心粒复制调节异常、有丝分裂缺陷以及细胞死亡
- 体内研究:
CFI-400945在乳腺癌移植瘤模型中耐受良好,特别是在具有肿瘤抑制子PTEN缺陷的物种中。在结肠癌小鼠模型中,进行CFI-400945的间歇性口服给药后,能有效地抑制HCT116肿瘤的生长。在口服后,CFI-400945能快速地被吸收,在血浆中达到的最大浓度为0.25-11.68 μg/mL(给药浓度3.75-104 mg/kg)。CFI-400945可抑制很多类型的肿瘤的生长,可能在晚期肿瘤的临床治疗中发挥有效作用。小鼠口服有效剂量的CFI-400945后,CFI-400945在血浆中的水平持久,能在24小时内保持在其EC50(细胞中抑制PLK4自我磷酸化的半最大抑制的浓度)和GI50水平之上。此外,CFI-400945的抗肿瘤活性具有浓度依赖性
- 细胞实验: Cell lines: MDA-MB-468, MCF-7, HCC1954, MDA-MB-231, SKBr-3, Cal-51, 和 BT-20 乳腺癌细胞 Concentrations: 10 nM-50 μM Incubation Time: 5 d Method: 将MDA-MB-468, MCF-7, HCC1954, MDA-MB-231, SKBr-3, Cal-51,和 BT-20乳腺癌细胞分别以3000, 4000, 4000, 2500, 4000, 3000, 6000/80 μL的密度接种于96孔板,在37℃、5% CO2的条件下培养24小时。将化合物用100% DMSO配制为浓度为10 mM的储存液,然后用DMEM细胞培养基(含10% FBS)进行稀释,稀释至50 nM-250 μM。然后吸取每组浓度的一部分加入到80μL的接种细胞中,化合物终浓度为10 nM-50 μM。孵育5天后,小心地移除培养基,并每孔加入50 μL预冷的10%TCA,对细胞进行原位固定,在4℃下孵育30分钟。然后用水冲洗5次,空气干燥5分钟。再每孔加入50 μL 0.4% (w/v)SRB溶液(配制于1% (v/v) acetic acid),室温孵育30分钟。然后用1% acetic acid洗涤4此,移除未结合的SRB,空气干燥5分钟。将SRB溶解于100 μL 10 mM Tris(pH 10.5)/孔,在570 nm处测得吸收光值
- 动物实验: Animal Models: Adult female athymic CD1 nude mice Dosages: 10 mg/kg Administration: 口服填喂法
- 参考文献:
1. Sampson PB, et al. The discovery of Polo-like kinase 4 inhibitors: identification of (1R,2S).2-(3-((E).4-(((cis).2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl). 1H.indazol-6-yl)-5'-methoxyspiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one (CFI-400945) as a potent, orally active antitumor agent. J Med Chem. 2015, 58(1):147-69. 2. Yu B, et al. Drug discovery using spirooxindole cores: Success and Challenges [corrected]. Eur J Med Chem. 2015, 95:35-40. 3. Mason JM, et al. Functional characterization of CFI-400945, a Polo-like kinase 4 inhibitor, as a potential anticancer agent. Cancer Cell. 2014, 26(2):163-76.
- 溶解性: Soluble in DMSO、Ethanol
- 保存条件: -20℃
- 配置溶液浓度参考:
1mg 5mg 10mg 1 mM 1.87 ml 9.352 ml 18.704 ml 5 mM 0.374 ml 1.87 ml 3.741 ml 10 mM 0.187 ml 0.935 ml 1.87 ml 50 mM 0.037 ml 0.187 ml 0.374 ml
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质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子摩尔量 (g/mol)