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• 产品描述： ON123300是有效的多靶点激酶抑制剂，对CDK4, Ark5/NUAK1, PDGFRβ, FGFR1, RET (c-RET), Fyn的IC50分别为3.9 nM, 5 nM, 26 nM, 26 nM, 9.2 nM和11nM

• 靶点： CDK4/CyclinD1(Cell-free assay):3.87 nM; ARK5(Cell-free assay):4.95 nM; RET(Cell-free assay):9.2 nM; CDK6/CyclinD1(Cell-free assay):9.82 nM; Fyn(Cell-free assay):11 nM; PDGFRβ:26 nM; FGFR1:26 nM; PI3Kδ:144 nM; FGFR1:260 nM;FGFR; c-RET; JAK; CDK; PDGFR; Src; AMPK

• 体外研究：
  ON123300抑制U87胶质瘤细胞的增殖，IC50为3.4±0.1 μmol/L；减少Akt的磷酸化并以浓度依赖、时间依赖性方式诱导Erk激活，这归因于ON123300减少了Akt介导的C-Raf S259位失活并激活p70S6K引起的PI3K负反馈调节。ON123300还能抑制CDK4/6和PI3K-δ，对套细胞淋巴瘤（MCLs）具有有效的抑制活性。它是CDK4的有效抑制剂，IC50为3.8 nM，而对CDK1,2,5,8的活性甚微。经低浓度ON123300(0.1-1.0μM)处理的MCL细胞系在细胞周期G1期积累，而高浓度的ON123300处理下，大部分细胞通过S和G2/M期，并最终积累于sub-G1期，说明引起凋亡。ON123300浓度依赖性地抑制pRB和p130的磷酸化。其处理将导致FOXO1磷酸化的抑制，FOXO1是mTOR的靶标

• 体内研究：
  在临床前脑肿瘤模型中（U87MG)，ON123300在脑中及脑肿瘤中大量积累。与体外实验相一致的是，ON123300单药给药引起Akt浓度依赖式的抑制并在脑肿瘤中激活Erk。ON123300在小鼠中与血浆蛋白高度结合（99.4%）、快速进入脑部，它具有良好的血脑屏障穿透能力，在正常脑部积累。ON123300的药代动力学显示其血药浓度呈多指数关系并整体迅速下降，终末消除半衰期为1.5小时。小鼠异种移植瘤实验显示在ON123300处理的动物中，MCL肿瘤生长被显著抑制。在小鼠的安全性研究中，ON123300是一种具有口服生物活性的药物，当通过口服途径或腹腔注射途径给药时，毒性作用非常小

• 细胞实验： Cell lines: U87胶质瘤细胞 Concentrations: -- Incubation Time: 72 h Method: 通过SRB试验检测ON123300的毒性作用。将胶质瘤细胞悬浮液（2×103/100 mL）接种于96孔板，然后培养过夜，让细胞附着在表面。用不同浓度的ON123300处理细胞，处理72小时。处理完后，用10%(v/v) TCA固定细胞，0.4% SRB对细胞进行染色。在570 nM处检测其光密度

• 动物实验： Animal Models: NIH Swiss nude mice Dosages: 5 和 25 mg/kg Administration: i.v.

• 参考文献：
  1. Zhang X, et al. Preclinical pharmacological evaluation of a novel multiple kinase inhibitor, ON123300, in brain tumor models. Mol Cancer Ther. 2014, 13(5):1105-16. 2. Lv H, et al. Integrated pharmacokinetic-driven approach to screen candidate anticancer drugs for brain tumor chemotherapy. AAPS J. 2013, 15(1):250-7. 3. Divakar SK, et al. Dual inhibition of CDK4/Rb and PI3K/AKT/mTOR pathways by ON123300 induces synthetic lethality in mantle cell lymphomas. Leukemia. 2016, 30(1):86-93.

• 溶解性： soluble  in  DMSO

• 保存条件： -20℃

• 配置溶液浓度参考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	2.328 ml	11.641 ml	23.282 ml
  5 mM	0.466 ml	2.328 ml	4.656 ml
  10 mM	0.233 ml	1.164 ml	2.328 ml
  50 mM	0.047 ml	0.233 ml	0.466 ml

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质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子摩尔量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *