| 产品描述： | NMS-P118是一种有效的、具有口服活性、高度选择性的PARP-1抑制剂，具有良好的药物吸收和药物动力学特性，对PARP1的选择性比对PARP2高150倍（Kd 0.009 μM vs 1.39 μM） |
| 靶点： |
PARP1(Cell-free assay):0.009 μM(Kd);PARP |
| 体外研究： |
NMS-P118是一种有效的PARP-1抑制剂(Kd=0.009 μM)，对PARP-1的选择性比对PARP-2高150倍（PARP-2, Kd=1.39 μM）。NMS-P118具有高的溶解度和渗透性 |
| 体内研究： |
NMS-P118新陈代谢稳定，在8种细胞色素P450家族成员中，对其中两种具有适当的抑制作用(CYP-2B6 IC50, 8.15 μM; CYP-2D6 IC50, 9.51 μM)。NMS-P118在体内具有比较低的清除率和完全彻底的口服生物利用度。通过向大鼠静脉注射10 mg/kg和口服10 mg/kg或100 mg/kg NMS-P118，检测其药代动力学特征，和在小鼠中类似，其口服生物利用度>65%，与给药浓度呈线性相关关系。在给药后1、2、6小时后检测，NMS-P118显著的降低了肿瘤中PAR水平，而24小时后PAR水平部分回升。NMS-P118具有良好的ADME和药代动力学特征，在小鼠和大鼠中具有高的口服生物利用度。对具有BRCA-1突变的MDA-MB-436带瘤模型和具有BRCA-2缺陷的带瘤模型中，单独给药或与Temozolomide结合给药都具有高的效力 |
| 细胞实验： |
Cell lines: HeLa细胞 Concentrations: -- Incubation Time: 30 mins Method: 将细胞以6000个细胞/孔的密度接种于96孔板，培养于含10% FCS的MEM培养基中，37℃培养24小时。加入所需检测化合物，处理30分钟。通过0.1 mM过氧化氢处理15分钟，诱导DNA损伤。化合物储存液用DMSO配制，DMSO的浓度为0.002% (v/v)，将化合物溶解在培养基中进行稀释。设置复孔实验。孔板进行干燥并用预冷甲醇-丙酮（70:30）在室温下固定15分钟。倒去固定液，将样品置于空气中干燥5分钟、溶于PBS。将样品溶于含5% (w/v) FBS 0.05% Tween 20的PBS溶液中，孵育30分钟，封闭非特异性结合位点。然后用含anti-PAR鼠单抗（1:200）的PBS室温孵育1小时，PBS洗涤3次后，用含 2 μg/mL Cy2-conjugated羊抗鼠二抗和1 μg/mL DAPI的PBS (w/v) 5% FBS 0.05% Tween 20孵育。孵育完后，PBS洗涤三次，检测胞内PAR免疫活性。 |
| 动物实验： |
Animal Models: Balb, Nu/Nu小鼠 Dosages: 10 mg/kg Administration: i.v. |
| 参考文献： |
1. Papeo G, et al. Discovery of 2-[1-(4,4-Difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamide (NMS-P118): A Potent, Orally Available, and Highly Selective PARP-1 Inhibitor for Cancer Therapy. J Med Chem. 2015, 58(17):6875-98. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存条件： |
-20°C |
| 配置溶液浓度参考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.529 ml |
12.645 ml |
25.29 ml |
| 5 mM |
0.506 ml |
2.529 ml |
5.058 ml |
| 10 mM |
0.253 ml |
1.264 ml |
2.529 ml |
| 50 mM |
0.051 ml |
0.253 ml |
0.506 ml |
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| 注意： |
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