| 产品描述： | EED226是一种有效的、选择性的、具有口服活性的Polycomb repressive complex 2 (PRC2)抑制剂，以H3K27me0 peptide为底物时，IC50=23.4 nM; 以单核小体为底物时，IC50=53.5 nM。它与EED的H3K27me3结合口袋直接相互作用 |
| 靶点： |
EED:82 nM(Kd); PRC2:114 nM(Kd);HistoneMethyltransferase |
| 体外研究： |
EED226结合EED，诱导其发生构象变化，并造成PRC2活性的丢失。EED226能够抑制含突变EZH2蛋白的PRC2。在细胞中，EED225调节H3K27的甲基化以及PRC2的靶基因表达。在体外酶学实验中，当以H3K27me0肽段作为底物时，EED226抑制PRC2的IC50为23.4 nM，而当以单核小体作为底物时，IC50=53.5 nM（加入H3K27me3, 1 μM）。EED226对SAM和肽段底物都是非竞争性的。EED226与EED和PRC2复合体以1:1的化学计量比结合，Kd值分别为82 nM和114 nM。EED226并不破坏PRC2复合体，当SAM竞争性EZH2抑制与PRC2结合时，EED226仍能占据其结合口袋。在21种其他的蛋白甲基化转移酶、激酶等蛋白中，EED226对PRC2复合体具有显著的选择性，EZH1-PRC2复合体是唯一一个除了PRC2以外，EED226可抑制的组蛋白甲基转移酶。EED226在G401细胞中，具有中等的渗透性，可造成其H3K27me3和H3K27me2标记发生浓度依赖性的表达降低 |
| 体内研究： |
EED226能有效地在小鼠移植瘤模型中诱导肿瘤消退。EED226的固定分散制剂在动物体内耐受良好。EED226在小鼠移植瘤模型中发挥的作用是浓度依赖性的[1]。EED226抑制DLBCL移植瘤的生长、降低H3K27me3的水平。EED226在体内外具有较低的清除率、近100%的口服生物利用度、低的分布容积(0.8 L/kg)、合理的t1/2(2.2 h)、中等的血浆蛋白结合率(14.4%)。其溶解度相对较低，对环境pH的依赖性较少 |
| 细胞实验： |
Cell lines: G401细胞 Concentrations: 0.12, 0.37, 1.1, 3.3, 10 μM Incubation Time: 3 d Method: 用EED226处理G401细胞3天，然后以总的组蛋白H3为对照，用WB的方法检测H3K27me3, H3K27me2, H3K27me1的表达 |
| 动物实验： |
Animal Models: Karpas422移植瘤小鼠 Dosages: 10 ml/kg Administration: 口服 |
| 参考文献： |
1. Qi W, et al. An allosteric PRC2 inhibitor targeting the H3K27me3 binding pocket of EED. Nat Chem Biol. 2017, 13(4):381-388. 2. Cancer Discov. 2017, 7(4):OF8. doi: 10.1158/2159-8290.CD-RW2017-030. 3. Y Huang, et al. PubMed Journals has been shut down. J Med Chem. 60 (6):2215-2226. |
| 溶解性： |
soluble in DMSO |
| 保存条件： |
-20℃ |
| 配置溶液浓度参考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.707 ml |
13.536 ml |
27.071 ml |
| 5 mM |
0.541 ml |
2.707 ml |
5.414 ml |
| 10 mM |
0.271 ml |
1.354 ml |
2.707 ml |
| 50 mM |
0.054 ml |
0.271 ml |
0.541 ml |
|
| 注意： |
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